Dans la sixième saison, le détective Adrian Monk reprend ses enquêtes. Il est contraint d'aider sa plus grande fan (Sarah Silverman) accusée d'un crime étrange, et se retrouve lui-même en situation dangereuse lorsqu'il aide le fils de son psychiatre dans sa chasse au trésor. L'amitié de Monk avec le Capitaine Stottlemeyer se trouve en péril lorsque Monk soupçonne la petite-amie du capitaine (Sharon Lawrence) de meurtre. Et sa rivalité ne fait que s'accroître avec Harold Krempshaw.
